肿瘤不是一个人，是一个‘生态圈’——揭开EGFR靶向药长效控制的真相

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肿瘤不是一个人，是一个‘生态圈’——揭开EGFR靶向药长效控制的真相

一位肺癌患者的肿瘤组织经过基因检测，发现存在EGFR突变，于是开始口服靶向药（如奥希替尼、厄洛替尼、吉非替尼等）。

令人惊讶的是——服药后影像学显示肿瘤明显缩小，甚至稳定控制长达一年甚至更久。

但有一个耐人寻味的问题：

👉 我们知道，肿瘤并非“整齐划一”的群体。

在同一个病灶中，往往只有一部分细胞携带EGFR突变，还有一部分细胞保持“野生型”（即没有突变）。

既然如此，为什么靶向药只抑制突变细胞，却能让整块肿瘤都变小？

野生型细胞为什么没有趁机“反弹”？

肿瘤防治中心张力教授团队发现共存突变对肺癌EGFR靶向药物疗效的不良影响-中山大学SUN YAT-SEN UNIVERSITY

🧬 一、肿瘤不是“平等社会”：突变细胞是“领导者”，野生型是“追随者”

肿瘤并不是一盘散沙，而更像是一个“生态系统”。

在这个系统中，不同亚克隆（不同基因型）的细胞之间存在竞争与合作。

研究发现，EGFR突变细胞往往具有更强的增殖信号激活能力（MAPK、PI3K-AKT通路等）、更高的代谢活性、更强的侵袭性。这让它们在肿瘤群体中处于一种“主导”或“领导”地位。

相比之下，EGFR野生型细胞在这种微环境中，反而处于被调控、被“领导”的状态。

📖 研究支持：

2018年《Nature Communications》的一项研究（Zhang et al., Nat Commun, 2018）指出，EGFR突变的肺癌细胞能通过外泌体（exosomes）向周围野生型细胞传递致瘤信号分子，如EGFR突变蛋白片段、miRNA等，从而诱导后者获得更“恶性”的表型。

这些外泌体可以促进肿瘤的整体生长，就像“领导者”带着“队伍”前进。

🧫 二、当靶向药出现：领导者倒下，追随者失去了“命令”

EGFR靶向药（如奥希替尼）能够精准地抑制突变型EGFR信号通路，使这部分“领导型”肿瘤细胞凋亡或休眠。

于是，整个肿瘤生态系统失去了主导的信号源。

📉 当“领导者”失声：

外泌体分泌显著减少；

微环境中的促生长因子（如EGF、VEGF等）浓度下降；

野生型细胞失去了“外界激活”，增殖信号被削弱；

它们原本依赖的“外部支持”消失，进入一种低活性或停滞状态。

因此，在影像学上，我们看到的不只是突变细胞的死亡，还有整个肿瘤“集体沉默”的现象。

📖 研究参考：

2020年《Cell Reports》的一篇论文（Liao et al., Cell Rep, 2020）证实，EGFR突变细胞可通过外泌体调控肿瘤微环境，而靶向药抑制EGFR后外泌体数量显著下降。

这为“靶向药间接抑制野生型细胞”的现象提供了实验依据。

⏳ 三、为什么最终仍会耐药？

然而，这种“安静”并非永恒。

随着治疗时间的延长，少数细胞可能通过多种途径重新获得生长优势：

二次突变（如T790M、C797S）：使靶向药失效；

旁路激活（如MET、HER2扩增）：重新激活下游通路；

表型转化（如小细胞肺癌样转化）：逃避药物控制。

与此同时，部分EGFR野生型细胞在长期药物压力与微环境变化下，也可能获得新的突变或适应性改变，重新成为“新的领导者”。

这就是我们在临床上看到的——靶向药控制一段时间后，出现耐药与肿瘤复发。

🌱 四、未来方向：联合治疗与“生态学抗癌”思维

近年来，科学家开始认识到，抗癌不能只针对“突变本身”，还要考虑整个肿瘤生态系统。

因此出现了新的思路：

靶向药 + 抗血管生成药物（如奥希替尼 + 贝伐珠单抗）：阻断肿瘤微环境的支持；

靶向药 + 免疫治疗：激活免疫系统清除残存的野生型细胞；

外泌体研究：探索通过干预肿瘤细胞间“通信”来控制肿瘤演化。

📖 例如2023年《Cancer Research》的一项研究显示，抑制外泌体分泌的药物可延缓EGFR-TKI耐药的发生。这意味着未来的治疗或许可以更持久、更精准。

🧠 小结

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