病例报告：EGFR 罕见突变进展后检出 ALK 融合：及时换用塞瑞替尼实现长期疾病稳定

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病例报告：EGFR 罕见突变进展后检出 ALK 融合：及时换用塞瑞替尼实现长期疾病稳定

EGFR和ALK是NSCLC两大高发突变基因，两基因突变共存于患者，或原发肿瘤与转移性肿瘤各携带其一突变的情况在NSCLC患者中并不常见，相关治疗路径尚无指南建议可循。本篇病例报告即是这样一例58岁女性越南患者的诊疗过程，或可作为后续临床参照。

病例概况

患者，女，58岁，既往无治疗史，2017年11月在例行体检中因查出左上叶肺腺癌入院。先接受腹腔镜手术切除了左上肺叶，行淋巴结清扫，续以6个周期的辅助化疗，采取的方案为紫杉醇175 mg/m2联合卡铂（AUC=5），21天为一个周期。对肿瘤标本进行了 PCR 结合分子探针杂交检测基因突变，结果显示第 18 号外显子存在 G719C 突变。随后患者每3个月进行定期随访监测。

2020年5月，疾病在左胸壁结节和左侧内乳淋巴结复发，但尚无临床症状表现。遂予放化疗紫杉醇175 mg/m2联合卡铂（AUC=2），按周重复，持续6周后再予维持治疗，方案为紫杉醇200 mg/m2联合卡铂AUC=6，每3周为一个周期，持续2个周期。

2020年9月，患者转院至另一家医学院附属医院。放化疗后2个月进行的胸部CT扫描显示：上叶切除术后改变，胸膜增厚并伴有强化结节，大小约18×40 mm，未见异常纵隔淋巴结，也无双侧胸腔积液（图1A）。患者开始应用二代EGFR-TKI阿法替尼 40 mg/天，但治疗3个月后（2020年12月）患者出现呼吸困难迅速加重，病情进展并伴有大量胸腔积液。CT扫描示：左侧胸膜不规则增厚，左侧大量胸腔积液（75 mm），导致被动性肺不张；左侧胸壁见一大小约 15×13 mm 的强化结节；心包积液约 16 mm；未见异常纵隔淋巴结（图1B）。

患者随后接受了胸膜穿刺以减轻呼吸困难，并采集标本进行检测。左侧胸腔积液细胞块经苏木精-伊红（H&E）染色后，显示细胞呈簇状排列，类似腺体结构。肿瘤细胞对上皮标志物（如CK7）和肺腺癌标志物（如转录终止因子 1，TTF1）呈阳性反应，而对间皮标志物（如钙网蛋白）呈阴性。这些结果证实了伴有胸腔积液的转移性肺腺癌的诊断（图1C）。基因检测证实ALK-EML4融合突变，所以靶向用药改为二代ALK-TKI药物塞瑞替尼（450 mg，空腹/一天一次），并每3个月重新评估。

图2A是塞瑞替尼治疗3个月后的首次CT提示胸腔积液显著减少。患者服用塞瑞替尼的首月出现轻度腹泻，未用药物治疗即得到控制；其后患者耐受性良好，病情也趋于稳定。图2B是服用塞瑞替尼50个月最近期的CT影像，胸腔积液持稳，无恶化迹象。

病例讨论

初始治疗为何选用阿法替尼

本例患者初始为局部性肺癌（图3），接受了手术切除与辅助化疗，术后肿瘤样本分析发现EGFR突变，尤其以G719C为主，这是相比EGFR 外显子19删除、L858R所代表的经典突变更为罕见的突变类型。G719C及外显子18突变在EGFR突变NSCLC中约占3-5%，这两者对第一代EGFR-TKI的治疗反应率约为30-50%，无进展生存（PFS）短于EGFR经典突变患者。阿法替尼对罕见突变EGFR阳性NSCLC的治疗反应性和PFS均优于第一代TKI，有文献显示奥希替尼也具有对抗G719C活性，但考虑证据的充足性，选择阿法替尼更佳。

只是本例患者应用情况并不乐观，服用阿法替尼的前3个月内即发生胸腔积液，并因此获得可进一步基因检验的胸腔积液样本，没有检测出EGFR突变，却检测出ALK突变。因此可以很快确定改用抗ALK药物，从而实现长期疾病稳定。

患者的突变基因类型为何前后不一致

患者不同病程时期表现为不同的基因突变型可能归因于治疗药物的推动作用。对于晚期肺癌患者，开始全身治疗前优先检测EGFR突变至关重要。我们知道，相比一线应用TKI，二线应用的有效性可能变差，据此可以推测药物治疗改变了基因状态。这也提示依据初始的基因检测结果选定的TKI药物，在后线治疗的有效性降低。

对此也有研究数据可以说明。（1）铂基化疗显著降低了肿瘤组织和血浆样本的EGFR突变频率：264例晚期NSCLC患者，化疗前2周血浆的EGFR突变检出率为34.5%，化疗后仅为23.1%。（2）日本病例曾报道，女性患者接受化疗和TKI治疗后，胸腔积液样本的活动性EGFR突变消失了。

EGFR突变与ALK重排共存患者的靶向药选择

一代或二代EGFR-TKI治疗失败后，临床医师通常会采用液体活检探索耐药性突变或其他低频率基因突变型。液体活检样本主要是循环肿瘤DNA，是监测肿瘤变化及新发耐药突变的非侵入性方法，比肿瘤组织样本可更有效地发现广泛存在的基因突变型，包括KRAS、BRAF及ALK重排等，是个体化治疗决策和治疗耐受性监测的有效方法。

对于连续性两种基因突变患者，过去研究假定两种基因突变是相互排斥的，所以临床治疗策略是检出一种基因突变即予治疗，治疗失败再探索另一类。近来这个假定已基本被推翻，多基因突变共存也可能发生，尽管比率更低。EGFR和ALK共存突变患者比率约为0.1-1.6%。肿瘤内异质性，即肺肿瘤内存在细胞亚克隆多样性，可能解释了同时出现多种基因突变的现象。尽管如此，这些患者的临床和病理特征尚未得到充分描述，针对这一患者群体的最佳治疗方案仍不明确。

过去研究数据显示，EGFR突变与ALK重排共存患者对EGFR-TKI的客观缓解率（ORR）降低，而对ALK-TKI的ORR升高。正因此，本病例中及时转换使用了塞瑞替尼，确实也获得长期疾病稳定。此点经验对后续同类病例的靶向药选择至关重要，但还需更多临床研究验证。同时提醒，在技术可行的情况下，对所有疾病进展的患者进行再次活检至关重要，以便识别任何新的基因改变，并根据更新后的生物分子特征制定后续治疗方案。

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