病例报告：奥拉帕利单药治疗ATM突变IV期NSCLC持续缓解2年以上

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病例报告：奥拉帕利单药治疗ATM突变IV期NSCLC持续缓解2年以上

ATM突变是非小细胞肺癌（NSCLC）中最常见的同源重组缺陷（HRD）突变。然而，其在NSCLC中的治疗作用尚未明确。本文报告1例91岁男性转移性NSCLC患者，经多线治疗后疾病进展。NGS检测到ATM突变，遂启动奥拉帕利治疗，成功实现为期两年的缓解。本例凸显了奥拉帕利在携带同源重组缺陷（尤其是ATM突变）的NSCLC治疗中的潜力，强调了分子检测及靶向治疗的重要性。

ATM是由ATM基因编码的一种蛋白激酶，在同源重组介导的双链DNA修复中发挥关键作用。ATM基因的致病性种系变异会导致患者终身易患乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌。体细胞ATM突变也可见于多种癌症类型，且常通过下一代测序检测。在NSCLC中，ATM突变是最常见的同源重组缺陷（HRD）突变类型，约占病例的9%–11%。然而，其在NSCLC中的治疗意义尚未明确。本文首次报道了1例携带ATM突变的IV期NSCLC患者通过奥拉帕利单药治疗实现持续缓解的案例。

病例报告

一名91岁男性，有复杂病史，曾吸烟，2014年9月于罗切斯特大学医学中心确诊为原发灶不明肝转移癌。肝脏活检显示为低分化癌，CK7和CEA阳性，CK20、Napsin A、突触素（Synaptophysin）、PSA、PAX8及TTF-1阴性，提示可能的原发部位包括肺、上消化道、胰腺或胆道系统。为进一步明确诊断，患者接受了两次重复PET-CT扫描及全面的胃肠道检查（包括胃镜和结肠镜），结果均无阳性发现。此外，其肿瘤标志物（甲胎蛋白、糖类抗原19-9、癌胚抗原及前列腺特异性抗原）均为阴性。基于上述检查结果，原发灶考虑为肺来源的可能性最大。

患者初始接受每周减量紫杉醇（40 mg/m²）联合卡铂（曲线下面积[AUC]为2）方案化疗，同时针对肝脏病灶进行放射治疗。然而，重新分期扫描显示左耻骨出现新发病灶，经活检证实为腺癌。随后给予二线及三线治疗，包括吉西他滨（800 mg/m²每周）联合白蛋白结合型紫杉醇（80 mg/m²每周）及纳武利尤单抗（3 mg/kg每2周一次）。遗憾的是，重新分期PET-CT显示肝脏病灶进展。

2016年至2019年期间，其肝脏病灶在后续接受伊立替康治疗（80 mg/m²，3周治疗/1周休息）后保持稳定。然而，2017年出现了新的双侧肺结节，此后数量和大小均有所增加。与此同时，患者功能状态显著下降，多次住院，包括2019年6月因急性肾损伤入住汤普森医院，以及2021年1月因呕吐和脱水入住斯特朗纪念医院。针对其肺部病灶，医疗团队采取了观察等待策略。

2021年10月，PET-CT显示患者存在大量胸腔积液及增多的轻度高代谢肺结节。送检循环游离DNA（cfDNA）检测后，发现ATM基因R3008C突变和L427S突变。其他检测到的突变包括FGFR3 A391A和CHEK2 M1。常见NSCLC致癌驱动突变（包括EGFR、ALK、KRAS、BRAF等）均为阴性。ATM突变的发现促使考虑使用奥拉帕利（一种聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂，PARPi）治疗。考虑到患者功能状态差且经多线治疗后疾病仍进展，这似乎是唯一可行的治疗方案。尽管面临困难，患者仍表达了继续接受抗肿瘤治疗的强烈意愿。因此，经医患共同决策，决定尝试奥拉帕利治疗。

2022年2月，患者开始接受奥拉帕利治疗（初始剂量为每日100mg），随后剂量递增至每日两次100mg。由于贫血加重，剂量未进一步递增。在开始治疗后的7个月、18个月和22个月进行的后续扫描均显示疾病持续缓解，影像学表现近乎完全消退（图1和图2）。2024年6月的最新PET-CT显示疾病进展，出现新的1.2 cm高代谢左肺下叶结节。尽管如此，患者通过奥拉帕利治疗已实现28个月的缓解期，且生活质量显著改善，尤其是不必再进行胸腔穿刺（图3为治疗时间线）。2024年10月的最后一次门诊随访中，奥拉帕利继续使用，并计划复查影像学检查，尽管此后患者曾出现间歇性住院。

 

 奥拉帕利治疗的胸部CT影像学缓解（A）奥拉帕利治疗前的胸部增强CT显示：左肺尖、右肺中叶及右肺下叶可见双侧实变影，伴中至大量胸腔积液。（B）奥拉帕利治疗7个月后的监测CT显示：胸腔积液显著减少，左肺尖、右肺中叶及右肺下叶的实变区域已吸收。（C）18个月随访CT显示：右侧残余胸腔积液进一步减少，未见复发性肺实质病变证据。

 

奥拉帕利治疗的PET-CT影像学反应（A）2021年10月奥拉帕利治疗前的PET-CT显示：双侧肺上叶多个新的高代谢模糊阴影，包括左肺上叶一枚3.0×2.9 cm的分叶状肿块（SUVmax 5）及右肺上叶一枚3.9×2.6 cm的分叶状肿块（SUVmax 6）。（B）2023年12月奥拉帕利治疗后的随访PET-CT显示：上述提及的肺部病变已完全消退。

 

 治疗时间线：尽管患者最初被诊断为原发灶不明癌症，但随着临床和影像学表现的演变，支持肺癌为推测的原发部位。

讨论

ATM是由位于11q22-23染色体上的ATM基因编码的一种蛋白激酶，与常见的种系ATM突变（通常为截断/有害突变）不同，体细胞ATM突变的类型更广泛，包括多种临床意义各异的错义突变。在本例患者中，检测到两个ATM突变：ATM R3008C突变和ATM L427S突变。其中，ATM R3008C被认定为一种致癌性功能丧失性错义突变，影响ATM的磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）结构域，这一结论得到临床前研究的证实。然而，ATM L427S错义突变的临床意义尚不明确，需进一步研究以确定其是否为驱动突变，或仅为偶然发现。

作为NSCLC中最常检测到的同源重组缺陷（HRD）突变，ATM突变已在NSCLC研究中引起广泛关注。近期回顾性分析显示，ATM突变在女性、吸烟者及非鳞状NSCLC患者中更为常见。研究还常观察到KRAS共突变及高肿瘤突变负荷（TMB）的存在。这些研究在单药免疫治疗与免疫联合化疗的疗效对比方面结果矛盾，而靶向治疗的作用仍未明确。

鉴于患者高龄且合并多种疾病，我们的临床处理方法存在一定局限性。由于操作风险，未对肺部病灶进行组织活检。尽管组织分析可能提供更全面的基因组数据，但cfDNA检测为其病情提供了一种更安全的无创替代方案。此外，由于缺乏初始肝脏病灶的细胞遗传学数据，无法追踪分子改变随时间的演变。最后，尽管奥拉帕利尚未获FDA批准用于ATM突变的NSCLC，我们基于临床前证据及其他ATM突变癌症的外推结果启动了治疗。该药物的口服制剂形式使这位老年患者尤为便利，且与传统细胞毒性化疗相比耐受性更佳，有助于改善其生活质量。

总结

综上，我们报道了1例携带ATM突变的IV期NSCLC患者通过奥拉帕利治疗实现持续缓解的案例。该病例凸显了PARPi在HRD的NSCLC（尤其是ATM突变患者）治疗中的潜力。未来需进一步探索不同ATM突变亚型及其他HRD基因的临床意义，以指导后续治疗决策及研究设计。

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