甲状腺肿块难明诊断，NGS检出新发ALK突变结合免疫组化助力炎性肌纤维母细胞瘤临床诊断

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甲状腺肿块难明诊断，NGS检出新发ALK突变结合免疫组化助力炎性肌纤维母细胞瘤临床诊断

炎性肌纤维母细胞瘤（IMT）是一种罕见的软组织肿瘤，在甲状腺中极为罕见。约 50%–70% 的IMT病例存在ALK基因重排或融合，而ALK点突变罕见。本文报告 1 例甲状腺IMT中发现新发ALK基因突变（ALK-R395H），并复习相关文献。一名 43 岁女性患者因 2 个月前发现的甲状腺肿块就诊。超声显示左侧甲状腺叶中部有一实性低回声肿块。组织病理学显示特征性梭形细胞增生，伴浆细胞和淋巴细胞浸润。免疫组织化学显示梭形细胞中波形蛋白（Vimentin）和ALK-1强表达，局灶性平滑肌肌动蛋白（SMA）表达，半乳糖凝集素-3（Galectin-3）、PAX-8和甲状腺转录因子-1（TTF-1）强阳性。下一代测序发现NTRK1、GNAS、RB1和ALK基因突变，其中ALK第5外显子存在G1184A突变，导致细胞外域错义突变ALK（p.R395H），其功能有待阐明。病理诊断为甲状腺IMT；然而，甲状腺上皮标志物的强表达和ALK突变提示可能存在甲状腺癌成分或恶性潜能。患者接受左侧甲状腺叶切除术+峡部切除术，未接受辅助治疗，37 个月随访无复发。本病例报告了甲状腺IMT中ALK-R395H突变的发现，为其分子特征提供了新见解。

背 景

炎性肌纤维母细胞瘤（IMT）是一种罕见的低度恶性或交界性间叶源性肿瘤。其主要发生于儿童和青少年，可发生于任何解剖部位，最常见部位为肺、腹腔和软组织，而发生于甲状腺者极为罕见。ALK基因编码受体酪氨酸激酶，与多种癌症相关，可通过突变或融合促进肿瘤发生和进展。约 50%-70% 的IMT病例存在ALK基因重排或融合，约 50%-60% 表现为ALK蛋白表达阳性，而ALK基因点突变相对少见。本病例报告中，一名 43 岁女性患者通过下一代测序（NGS）首次发现病变内存在 4 个基因突变：NTRK1、GNAS、RB1和ALK。其中NTRK1和GNAS突变位于非编码区，RB1（p.S114L）错义突变被归类为非热点突变。值得注意的是，ALK基因第5外显子存在新型突变G1184A，导致错义突变ALK（p.R395H），使编码蛋白第 395 位精氨酸被组氨酸取代。尽管IMT中ALK突变通常与良性或低度恶性潜能相关，但本例突变位于癌症热点区域，提示存在潜在恶性转化风险。此外，Galectin-3、PAX-8和TTF-1的强阳性表达提示IMT与甲状腺上皮性肿瘤之间可能存在复杂关系。这是首次报告甲状腺IMT中存在ALK-R395H突变，并复习相关文献（表1）。该发现拓宽了IMT的遗传图谱，为其分子特征提供了新见解，并可能为未来的诊断和治疗策略提供参考。

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病 例

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患者女，43 岁，因 2 个月前发现颈部肿块入院。体格检查发现左侧甲状腺叶可触及一椭圆形肿块，质地坚硬，无压痛。实验室检查显示所有甲状腺功能指标均正常。超声检查显示双侧甲状腺实质弥漫性回声减低，分布不均。左侧甲状腺叶中部有一 3.46×2.58×4.55 cm的实性低回声肿块（图1A）。彩色多普勒血流显像（CDFI）显示肿块内血流丰富（图1B）。双侧颈部未见肿大淋巴结。超声诊断为左侧甲状腺叶中部实性结节，TI-RADS 4A类。患者接受了超声引导下左侧甲状腺叶肿块细针穿刺活检（FNAB），病理提示可能为炎性增生性病变。随后，患者接受了左侧甲状腺叶切除术+峡部切除术。术中见左侧甲状腺叶中部一灰棕色实性肿块，直径约 5.0 cm，与周围组织界限清楚。组织病理学显示，左侧甲状腺叶中部病变呈典型的梭形细胞增生，梭形细胞呈束状排列。未见核分裂象，细胞核轻度多形性（图2A、B）。此外，病变内可见成熟炎性细胞（如浆细胞和淋巴细胞）浸润，间质内可见玻璃样变胶原，部分细胞胞质丰富（图2C、D）。标本采用Ventana Ultraview两步法进行免疫组织化学染色。CD34、S100、结蛋白（Desmin）、Bcl-2和STAT-6免疫组织化学分析排除了孤立性纤维性肿瘤和恶性外周神经鞘膜瘤的可能。此外，降钙素（CT）和刚果红染色均为阴性，排除了甲状腺髓样癌。ALK-1（图3A）和波形蛋白（Vimentin）在梭形细胞中强表达（图3B）。细胞角蛋白（CK）和平滑肌肌动蛋白（SMA）局灶性表达（图3C）。Ki-67在10%的细胞中阳性，CD68部分阳性。然而，甲状腺转录因子-1（TTF-1，图3D）、半乳糖凝集素-3（Galectin-3，图3E）和PAX-8（图3F）均呈强阳性表达。细胞角蛋白19（CK19）和间皮细胞标志物（MC）部分阳性表达，而甲状腺球蛋白（TG）阴性。这可能提示合并甲状腺上皮源性肿瘤。为进一步明确病变性质，对甲状腺病变进行了下一代测序（NGS）。结果显示 4 个基因突变：NTRK1、GNAS、RB1和ALK。NTRK1和GNAS突变位于非编码区，疑似良性变异。RB1（p.S114L）为错义突变，本例中归类为非热点突变。此外，在ALK基因第5外显子发现一个新发突变G1184A，突变丰度为 1.05%，导致ALK错义突变（p.R395H），使编码蛋白第395位精氨酸突变为组氨酸。该突变位于癌症热点区域。目前，COSMIC和ClinVar数据库中尚无该突变的报道。因此，结合免疫组织化学结果和形态学特征，诊断为甲状腺炎性肌纤维母细胞瘤（IMT），其特征提示可能合并甲状腺癌或具有恶性潜能。患者未接受辅助治疗，术后 8、16、30 和 37 个月进行了随访。甲状腺功能检查显示血清甲状腺球蛋白和抗甲状腺球蛋白抗体水平轻度升高。甲状腺超声显示右侧甲状腺叶弥漫性病变，双侧颈部未见肿大淋巴结，IMT无复发。

讨 论

甲状腺炎性肌纤维母细胞瘤（IMT）是一种极为罕见的软组织肿瘤，其特征为肌成纤维细胞和成纤维细胞增生，伴不同程度的浆细胞、淋巴细胞和嗜酸性粒细胞浸润。其病因和发病机制尚不清楚，但可能与炎症和免疫异常相关。由于其罕见性，关于甲状腺IMT的文献有限。近期一项包含 17 例的回顾性病例系列因个体患者数据不足而未纳入本分析。此外，1例颈部IMT侵犯甲状腺的病例也未纳入。基于我们的文献综述和表1中的数据，在 8 例已报道的甲状腺IMT病例中，平均年龄为 42 岁（范围 12–64 岁），其中男性 3 例，女性 5 例。最常见的临床表现为无痛性颈部肿块，影像学检查通常显示低回声结节。免疫组织化学显示 4 例（50%）ALK阳性。值得注意的是，仅本病例通过基因测序证实存在致病性基因突变。所有病例均接受了甲状腺手术，其中 2 例接受了术后辅助治疗。

ALK基因位于2p23.2-p23.1，包含 29 个外显子，编码具有细胞外域、跨膜域和激酶域的蛋白质。肿瘤发生和进展与受体酪氨酸激酶基因的异常改变显著相关。在IMT中，约 50%-70% 的病例存在ALK基因重排或融合，常见的融合伴侣包括TPM3、TPM4、SEC31A、TFG、RANBP2、CLTC、FN1、LMNA和PRKAR1A。值得注意的是，RANBP2与上皮样炎性肌成纤维细胞肉瘤亚型相关。尽管ALK点突变在IMT中罕见且通常与良性或低度恶性潜能相关，但某些突变可导致治疗耐药并可能具有更强的侵袭性行为。Olanich等人报道了1例IMT病例，在克唑替尼治疗期间出现F1174L突变，导致治疗耐药和疾病进展。F1174L突变位于ALK激酶域，可增强ALK磷酸化、细胞生长和下游信号传导，提示热点突变可能增加恶性转化风险。同样，Wang等人指出，F1174L等突变可能导致治疗耐药，需要使用替代抑制剂。在甲状腺未分化癌中，酪氨酸激酶域中发现了两种ALK点突变（C3592T和G3602A），通过激活信号通路促进细胞增殖和侵袭。在本病例中，ALK-R395H突变位于ALK蛋白的细胞外域，该区域主要负责配体结合以触发信号转导。尽管该突变发生在癌症热点区域，但并不位于激酶域，其在促进细胞增殖、侵袭或恶性转化中的作用有待进一步研究。

ALK蛋白的免疫组织化学检测是IMT的关键诊断工具，ALK基因重排检测可进一步辅助确诊和鉴别诊断。甲状腺IMT的诊断需要整合多种免疫组织化学标志物。ALK-1阳性可作为支持性证据，而平滑肌肌动蛋白（SMA）、肌特异性肌动蛋白（MSA）和波形蛋白（Vimentin）的阳性表达是基本诊断标准，有助于与其他起源于成纤维细胞或平滑肌细胞的肿瘤（如孤立性纤维性肿瘤、结节性筋膜炎和恶性外周神经鞘膜瘤）相鉴别。

既往研究表明，ALK阳性状态可能与更强的侵袭性行为或更高的复发风险相关。例如，在 1 例ALK-1阳性甲状腺IMT病例中，患者合并桥本甲状腺炎，提示慢性炎症可能促进IMT的发生或进展。在另1例ALK阳性病例中，患者接受了甲状腺部分切除术，术后 17 个月发生右侧臀大肌转移。然而，由于甲状腺IMT的罕见性，需要进一步研究来验证这些发现。相反，ALK阴性IMT可能涉及其他基因重排，如在肺IMT中观察到的TFG-ROS1或ETV6-NTRK3融合。这些异常对甲状腺IMT生物学行为和预后的影响尚不清楚。

鉴于甲状腺IMT生长缓慢、具有局部侵袭性且转移潜能低，手术通常可达到治愈效果，是局限性病变的主要治疗方法。对于局部晚期或转移性病例，建议采用综合全身治疗。ALK异常表达或结构变异为识别可能从ALK抑制剂中获益的患者提供了关键依据。克唑替尼和洛拉替尼已用于ALK阳性肺癌，并在其他部位的ALK阳性IMT中显示出疗效，而ALK融合阴性患者对这些药物无反应。尽管甲状腺IMT病例有限且缺乏特定临床试验，无法得出明确结论，但IMT的分子相似性提示ALK阳性甲状腺IMT患者可能从ALK抑制剂中获益，尤其是在手术不可行或发生复发的病例中。

总之，本病例报告记录了甲状腺IMT中ALK-R395H突变的发现，为其分子特征提供了初步见解。然而，需要通过功能研究来阐明该突变的生物学效应，包括其对ALK蛋白功能、信号通路激活、肿瘤增殖和侵袭的影响。因此，该突变的具体机制、预后意义和治疗意义值得进一步研究。

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