Dabrafenib和Trametinib治疗BRAF V600E突变非小细胞肺癌患者中诱发的细胞因子释放综合征

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   Dabrafenib和Trametinib治疗BRAF V600E突变非小细胞肺癌患者中诱发的细胞因子释放综合征

具有BRAF V600E突变的NSCLC对靶向治疗（如dabrafenib和trametinib）有应答反应，但可能诱发细胞因子释放综合征（CRS）。我们报告了一例75岁男性，诊断为IVB期NSCLC伴BRAF V600E突变的患者。在接受dabrafenib和trametinib治疗后，出现严重的CRS和肝肾功能障碍，由于肾功能迅速恶化而进行血透。化验提示细胞因子升高，包括IL-6、IFN-γ和TNF-α。于是，该患者接受类固醇脉冲疗法，发热症状得以缓解，且肾功能也逐渐恢复正常，随后停止血透。该病例强调了在接受靶向治疗的患者中，早期识别和管理CRS的重要性。及时给予类固醇可延缓CRS进展，并改善相关器官功能障碍。

病例报告

一名75岁男性患者，有高血压、血脂异常以及高血压引发的慢性肾病病史，诊断出IVB期NSCLC伴BRAF V600E突变（图 1）。

于是，他开始服用药物dabrafenib 150 mg bid和trametinib 2 mg qd。在治疗的第5天，患者的肌酐水平略有上升，CRP水平升高至2.96 mg/dL，但并未出现任何伴随症状。到第7天，出现39℃的高热，停用dabrafenib和trametinib。尽管使用对乙酰氨基酚进行治疗，但仍有发烧。第8天，病情恶化，出现3级肝功能损伤和4级肌酐水平升高。随后，持续出现高热、C反应蛋白和血清素水平升高。化验结果显示炎症细胞因子的水平显著升高，包括TNF-α（52.3 pg/ml；正常范围：0.75-1.66）、IFN-γ（271 IU/ml；正常范围：≤0.1 IU/ml）以及IL-6（1150 pg/ml；正常范围：≤7 pg/ml）。血培养结果呈阴性，未检测出爱泼斯坦-巴尔病毒或巨细胞病毒感染，且全身CT结果正常，排除了感染和脾肿大，确诊为CRS。因此，开始使用甲基强的松龙治疗（1 g，3天）。

虽然使用类固醇治疗后，患者的高热缓解，但肾功能并未立即恢复，且出现无尿，从第10天起进行血透。建议肾活检评估肾脏损伤程度，但患者拒绝。随后，患者肾功能逐渐恢复，到第22天尿量已恢复正常。血透于第35天停止，在第37天出院。在3个月的随访中，肿瘤在缩小后并未继续增大。患者的临床病程及相应的检查结果，见图2和图3。

讨论

我们报告了一例罕见病例：一名携带BRAF V600E突变的NSCLC患者，在接受dabrafenib和trametinib治疗后出现CRS及严重的肾功能损害。在使用类固醇脉冲疗法和血透后，患者病情好转。发热是dabrafenib和trametinib 治疗过程中常见的不良反应，通常与细胞因子（如IL-1、TNF-α和IL-6）水平的升高有关。这些细胞因子被认为通过抑制BRAF蛋白来诱导发热反应。在使用该疗法的患者中，约有50%出现发热，通常在治疗的第四周出现，持续3至9天。然而，这个病人在1周内出现发烧，细胞因子水平快速增加，这可能导致CRS的发生。dabrafenib和trametinib具体是如何导致细胞毒性反应的机制目前仍不清楚。免疫激活，包括巨噬细胞和细胞毒性T淋巴细胞的参与，是其中可能的发生机制。该病人在治疗结束后仍能观察到肿瘤持续缓解这一现象，表明免疫介导的肿瘤细胞杀伤作用很可能会持续很长时间，这或许反映了该患者体内存在免疫激活的情况。有病例表明，在接受dabrafenib和trametinib治疗的患者中（曾接受过ICIs治疗），出现过类似CRS的噬血细胞综合征。这表明ICIs可能会增强BRAF抑制剂的免疫刺激作用。然而，该患者在未接受过ICIs治疗的情况下出现CRS，且也未接受过任何可能引发CRS的药物治疗，这表明仅使用BRAF和MEK抑制剂就可能引发过度的免疫反应。有回顾性分析显示，IFN-γ、TNF-α 和IL-6的水平升高，其中IL-6在CRS发作前逐渐升高，这表明存在亚临床级别的免疫激活（图 3）。没有相关报告表明，在未接受过ICIs治疗且仅使用trametinib和dabrafenib或其他酪氨酸激酶抑制剂进行治疗的患者中出现CRS。在该病例中，观察到的肾功能障碍可能是由CRS及药物毒性共同作用所致。尽管有报道称使用dabrafenib和trametinib后会出现严重的肾功能损害，但这种情况通常是在治疗开始数月后才发生。该病人的肾功能迅速恶化，伴高烧和细胞因子水平升高，这表明由CRS引起的肾脏损伤是主要原因。

   在使用dabrafenib和trametinib等靶向疗法的患者中识别出CRS，尤其是对此前未接受过ICIs治疗的患者而言，可能会比较困难。患者在停用药物和退热治疗后仍持续发热，应及早考虑CRS，并立即给予类固醇治疗。针对CRS管理指南建议，出现2级或更高级别CRS并伴有低血压或缺氧的情况，应使用类固醇药物。该患者的肾功能不全出现在严重发热之前，提示早期免疫激活已经开始。因此，在出现发热和器官功能障碍症状的48小时内进行类固醇治疗，可能会改善治疗效果。对接受dabrafenib和trametinib治疗的患者观察时，应留意是否出现CRS，尤其是当发热持续超过48小时。应尽早使用类固醇药物，以减轻器官损伤并维持治疗效果。

    总之，在使用dabrafenib和trametinib 进行治疗时出现的发热综合征可能会发展为CRS及严重的肾功能损害。早期密切监测发热情况，并及时采取治疗措施（如使用类固醇药物），对延缓CRS进展和避免器官功能障碍至关重要。药物停用后仍能保持抗肿瘤效果，这表明可能存在持续的免疫激活现象。因此，需要进一步积累病例资料并开展机制研究，并确定可用于早期检测CRS的潜在生物标志物。未来应着重于CRS发展过程中的相关路径，尤其是对于未曾接受过ICI治疗的患者，并评估以类固醇为基础的干预措施的长期效果。

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