布格替尼在阿根廷ALK阳性转移性NSCLC患者中安全性和有效性的上市后监测研究

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布格替尼在阿根廷ALK阳性转移性NSCLC患者中安全性和有效性的上市后监测研究

布格替尼作为一种二代间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂，于2016年获批用于治疗ALK阳性转移性NSCLC。然而，关于布格替尼在拉丁美洲患者中安全性和有效性的真实世界证据仍然有限。本文旨在评估布格替尼在阿根廷ALK阳性转移性NSCLC患者中的安全性和有效性，结果显示，布格替尼1L和2L治疗患者在24周时的ORR分别为81.8%和70.5%，基线脑转移患者的ORR分别为66.6% 和88.8%，PFS率分别为93.8%和82.4%，OS率为100%和87.5%，并且总体安全性良好，大多数不良事件（85.7%）仅为轻中度。上述结果表明，在阿根廷的临床实践中，布格替尼被证明是ALK阳性转移性NSCLC的安全有效治疗选择。

本研究首次在阿根廷真实世界中评估了布格替尼1L和2L治疗成人ALK阳性转移性NSCLC患者的安全性和有效性。研究结果与支持布格替尼用于ALK阳性转移性NSCLC成人患者的多项关键研究结论一致，提示在阿根廷的临床实践中，布格替尼可以作为ALK阳性转移性NSCLC的安全有效治疗选择。

研究设计及终点

该项多中心、非干预性上市后监测研究于2020年11月20日（数据收集起始日）至2023年3月30日（数据收集截止日）在阿根廷开展。入组条件如下：年龄≥18岁；确诊为ALK阳性转移性NSCLC；既往未接受过ALK TKI治疗（初治患者；1L)；或既往至少接受过一线ALK TKI治疗（2L），且根据药品说明书要求已接受至少一剂布格替尼治疗。

本研究的主要目的是评估治疗后出现的不良事件（TEAEs）发生率。所谓治疗后出现的不良事件，是指患者在用药前未曾经历的不良反应，或是患者原有症状在治疗后加重（无论是严重程度还是发生频率）。特别值得关注的治疗后出现的不良事件，是指需要持续监测并及时沟通的、具有科学医学价值的严重或非严重TEAEs。次要研究终点是RECIST 1.1版本评估的24周随访时的客观缓解率（objective response rate，ORR）；基线脑转移患者的颅内客观缓解率（iORR）以及24周随访后PFS和OS率。

研究结果

01

患者一般特征

阿根廷36家医疗机构的37名肿瘤科医生共评估了41例患者纳入该项研究，其中2例因未接受布格替尼首剂治疗被排除，最终入组39例。所有患者均接受了为期24周的随访观察。图1展示了患者流程图及第24周时的最终分组情况。接受布格替尼1L和2L治疗的患者分别有22和17例（图1），患者基线特征详见表1。与2L治疗组相比，1L治疗（ALK TKI初治）患者年龄偏大（58±11岁vs 53 ± 12.7岁）、女性比例更高（59.1% vs 35.3%）、脑转移比例更低（27.3% vs 52.9%），且既往系统性化疗次数较少（22%vs41%）。在2L治疗亚组中，12例患者（70.6%）在使用布格替尼前仅接受过一线ALK TKI治疗：11/12例（91.7%）接受克唑替尼治疗，1/12例（8.3%）接受阿来替尼治疗。其余2L治疗患者中，23.5%接受过两线（23.5%）或更多（5.9%）线ALK TKI治疗。治疗第1周后，68.2%的1L患者和88.2%的2L患者接受布格替尼180mg/天治疗。77%的研究人群在随访第24周达到180mg/天治疗剂量。

 

02

安全性

研究人群中12例患者（30.7%）至少出现一次TEAE，共报告28例TEAE。最常见的TEAE包括转氨酶升高（7.6%）、血肌酸激酶水平升高（5%）和低钾血症（5%）。大多数（85.7%）TEAE的严重程度为1级（轻度）或2级（中度）（NCI CTCAE第4.0版）。89.2%的TEAE被认为与治疗相关，仅有两例TEAE被列为特别关注事件（脂肪酶升高和视力下降），且均为轻度。

共有8例（20.5%）患者出现严重不良事件（serious adverse event，SAE），其中仅1例因非相关细菌性肺炎导致死亡。1例患者出现QT间期延长，经判定为相关且严重不良事件，未报告该患者合并QT间期延长的混杂因素（如病史或合并用药），该患者目前已完全康复。1例患者确诊为结核病（判定为相关且严重不良事件），该患者接受利福平、异烟肼、乙胺丁醇和吡嗪酰胺联合治疗，因与强效细胞色素P450 3A诱导剂利福平存在潜在相互作用而停用布格替尼。未报告间质性肺病或肺炎相关病例。在整体研究人群中，未因相关不良事件发生导致布格替尼永久停药。

03

有效性

在1L患者中，总体ORR为81.8% ，2L患者则为70.5%。iORR在1L患者中为66.6%，2L患者则达到88.8%。24周PFS率方面，1L患者为93.8%，2L患者为82.4%。24周OS率方面，1L患者为100%，而2L患者为87.5%。

讨论

该项前瞻性上市后监测研究首次在阿根廷提供了真实世界证据，证实布格替尼对接受1L和2L治疗的ALK阳性转移性NSCLC患者具有良好安全性和有效性。本研究中总体TEAE发生率低于随机对照试验报告的数据，这可能与现实临床实践中不良事件报告不足有关，而随机对照试验通过主动监测、实验室指标等手段能实现更密切的随访。此外，布格替尼相关的永久停药率（0%）也低于临床试验报告值。根据文献报道，因不良反应导致布格替尼永久停药的比例分别为：ALTA 1L组13%，ALTA 90→180 mg组8.2%。两项研究中最常见的导致停药的不良反应均为间质性肺病/肺炎（发生率分别为3.7%和1.8%）。

在所有布格替尼对照研究中，共有440名患者接受了每日90 mg或180 mg治疗方案，其中部分患者需先以90 mg剂量进行为期7天的导入期治疗。数据显示，有20例患者（4.5%）出现至少被归类为可能的早发性肺部事件。本研究中未观察到间质性肺病/肺炎或早发性肺部事件病例，这很可能与随访时间仅为6个月且样本量较小有关。

总体而言，本研究中最常报告的TEAE为实验室检查异常，主要表现为转氨酶和肌酸激酶水平升高，所有事件均为1-2级，且均未导致治疗中断，这与已发表的对照研究数据一致。本研究中有1例患者被诊断为结核病，除淋巴细胞减少外，布格替尼对免疫系统的影响尚不明确。但此前已有文献报道布格替尼可诱发结核病再激活，因此在治疗组患者的肺部感染鉴别诊断时需予以考虑。本研究中有3例（7.6%）患者出现被评定为相关且严重的电解质紊乱。ALK TKI类药物曾被报道可引发肾功能相关副作用，包括导致外周水肿、罕见电解质紊乱、肾衰竭、蛋白尿以及增加肾囊肿发生和进展的风险。特别值得注意的是，在临床试验中，布格替尼会导致3-10%的患者出现剂量依赖性≥3级高血压，而外周水肿（1-2级）的发生率为2-16%，其中仅1例出现3级高血压。不过本研究中未观察到高血压或外周水肿的发生。

本研究中76.9%的患者达到了180 mg/天的标准治疗剂量。这些数据与一项评估美国413例患者真实世界布格替尼使用情况的大规模回顾性研究结果相似。该研究发现，大多数患者（77%）达到了180 mg/天的布格替尼治疗剂量，且具有高依从性、良好用药依从性评分和较低的剂量调整率。就疗效而言，布格替尼1L亚组的ORR (81.8%）和iORR (66.6%）与ALTA 1L研究中报告的ORR (76%）和iORR (83%）一致，进一步证实了布格替尼对于ALK阳性晚期NSCLC的良好临床疗效。

综上所述，在阿根廷的临床实践中，布格替尼被证明是ALK阳性转移性NSCLC成人患者1L和2L治疗策略的安全有效治疗选择。本文呈现的研究结果与支持布格替尼在ALK阳性晚期NSCLC患者人群中使用的关键性和观察性研究的结果一致。

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