综述：EGFR或ALK阳性寡转移和寡进展性NSCLC，共突变对治疗管理的影响

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综述：EGFR或ALK阳性寡转移和寡进展性NSCLC，共突变对治疗管理的影响

非小细胞肺癌（NSCLC）仍是全球癌症死亡的主要原因之一，目前人们对晚期靶向治疗的关注度日益提高。尽管取得了这些进展，寡转移性NSCLC（尤其是存在EGFR、ALK等可靶向突变的病例）在治疗方面仍面临独特挑战，同时也存在改善预后的机遇。近期研究表明，对于携带上述突变的寡转移性NSCLC患者，立体定向体部放疗（SBRT）等巩固性局部消融治疗（LAT）联合酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）可能延长无进展生存期和总生存期。本叙述性综述旨在总结当前关于共突变对EGFR/ALK阳性寡转移性NSCLC临床影响的证据。

共突变可能通过影响放射敏感性和对全身治疗的耐药性，使治疗变得复杂。本综述探讨了当前关于EGFR/ALK阳性寡转移性NSCLC中共突变的研究结果，分析其对LAT和全身治疗结局的影响，尤其关注同步性疾病状态和寡进展性疾病状态。此外，循环肿瘤DNA等新兴生物标志物可能为治疗策略的制定提供指导，并优化个体化治疗方案。

随着临床试验不断探索LAT与TKI联合及序贯治疗策略，了解寡转移性NSCLC中共突变的基因组特征，对于完善治疗方案、提高长期生存率具有重要意义。

研究背景

在全球范围内，非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌病例的80%，且是癌症相关死亡的主要原因之一。约40%的NSCLC患者在确诊时已处于转移性疾病阶段。随着靶向治疗和免疫治疗的出现，与非突变驱动型NSCLC患者相比，晚期NSCLC患者的生存预后得到了改善。遗憾的是，由于这些全身治疗通常以姑息治疗为目的，而非根治性治疗，大多数癌症最终仍会进展。

为改善NSCLC患者的预后，目前一个新兴的关注点是将寡转移性NSCLC视为一种独特的疾病实体。寡转移性NSCLC可被描述为一种中间转移性状态，代表癌症扩散的早期阶段，转移潜能有限。“寡转移”这一术语最早由Hellman和Weichselbaum于1995年提出。处于该阶段的患者，其临床特征表现为转移负荷有限，转移灶仅累及单个或少数几个器官，目前普遍认可的转移灶数量标准为1-5个。此外，正电子发射断层显像-计算机断层扫描（PET-CT）等更灵敏的分期影像学检查手段，在寡转移性疾病的界定中已获得重要的临床价值。与转移范围更广的转移性疾病相比，寡转移性疾病的病程通常更缓慢，预后更好，因此可考虑采用根治性多模式治疗。在寡转移性NSCLC患者中，全身治疗联合立体定向消融放疗（SABR）、转移灶切除术或热消融术，可在无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）方面实现长期生存。

在处理寡转移灶时，临床实践中传统上关注的是转移灶的大小和数量。然而，突变负荷在临床上受到的关注相对较少。临床医生应根据共突变的存在情况，判断是否需要调整根治性治疗方案。对于存在可靶向突变（如EGFR、ALK基因突变）的寡转移性NSCLC患者而言，这一考量尤为重要。在一项评估SABR用于≤5个转移灶的IV期NSCLC患者的前瞻性2期试验中，47名受试者中有44.7%检测出体细胞基因变异（EGFR/ALK突变），其中38.3%的受试者存在EGFR第19号外显子缺失，这是该队列中最常见的突变类型。

对于包括寡转移性病例在内的转移性NSCLC患者，需接受全面的突变分析，例如通过组织或血浆样本进行下一代测序（NGS），或进行全外显子组测序（WES）。将该方法应用于寡转移性NSCLC时，可获得关于EGFR/ALK突变型NSCLC中突变负荷及潜在可靶向共突变的详细信息，且该方法与用于广泛转移性NSCLC的检测策略无显著差异。尽管在癌基因依赖性寡转移性NSCLC中，放疗、手术切除等局部治疗联合全身治疗的疗效已得到充分研究，但目前正是探索共突变如何影响EGFR或ALK突变型寡转移性NSCLC治疗管理，并寻找进一步改善临床结局机遇的最佳时机。

本综述探讨了共突变对存在可靶向变异且接受靶向治疗的寡转移性NSCLC患者的影响。在各类寡转移性疾病分类中，研究者将重点讨论存在可靶向突变患者中的同步性寡转移性疾病和寡进展性NSCLC。

存在可靶向突变的同步性寡转移性NSCLC的当前治疗

目前关于存在可靶向突变的寡转移性NSCLC治疗管理的研究，多为回顾性研究且来自单一机构，但已有多项关键前瞻性研究及现行指南提供了必要的参考依据。

在一项针对常见EGFR突变患者的随机试验中，研究人员比较了单独使用第一代TKI，与对原发肿瘤及所有转移灶进行SBRT后再进行TKI治疗这两种方案的疗效。II期ATOM研究则评估了LAT在接受EGFR-TKI治疗的寡残留患者中的有效性，结果显示预防性LAT可显著降低疾病进展风险[HR=0.41，P=0.0097]。然而，该研究因入组速度缓慢而提前终止，这可能与寡转移性病例的异质性、临床实践变化及寡转移性疾病诊断标准调整有关。

在SINDAS III期随机对照试验（RCT）中，133例携带EGFR突变的寡转移性肺腺癌患者，在接受第一代EGFR-TKI治疗的同时，对所有转移灶、原发肿瘤及受累区域淋巴结进行放疗。这种联合治疗方案显著延长了患者的中位无进展生存期（mPFS）和中位总生存期（mOS）：mPFS分别为20.2个月 vs 12.5个月，mOS分别为25.5个月 vs 17.4个月，两项指标的HR均为0.68，且具有高度统计学意义（P<0.001）。但该研究排除了脑转移（BM）患者，这在一定程度上限制了其结果在更广泛临床实践中的适用性。尽管如此，多项回顾性研究表明，对于接受EGFR-TKI治疗的EGFR突变型寡转移性NSCLC患者，采用SBRT或手术等巩固性LAT治疗转移灶，可同时改善患者的PFS和OS。在寡转移性NSCLC中，不仅早代TKI与局部放疗联合显示出疗效，奥希替尼等晚代TKI与局部治疗联合也取得了积极结果。

主流医学学会的现行指南普遍建议，对于存在可靶向突变的寡转移性NSCLC，应采用局部治疗联合靶向治疗的管理模式。ASTRO/ESTRO临床实践指南提出，在考虑确定性局部治疗前，需先给予包括靶向治疗在内的最佳全身治疗至少3个月，以评估患者的治疗反应和耐受性。这种全身治疗优先的策略，旨在通过观察初始治疗阶段患者是否出现完全缓解或疾病进展，来确认其是否适合接受寡转移性疾病的局部治疗。EORTC-ESTRO OligoCare联盟近期的建议则指出，对于符合条件的患者，可将EGFR或ALK抑制剂与SBRT联合使用，且无需降低放疗剂量。2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南虽承认缺乏大量前瞻性数据，但仍建议对癌基因依赖性同步性寡转移性及寡进展性NSCLC患者，采用LAT联合全身治疗的方案。美国国家综合癌症网络（NCCN）指南同样推荐将局部治疗与EGFR或ALK抑制剂联合应用。

目前正在进行的针对存在可靶向突变的寡转移性NSCLC患者的相关研究，有望产出能优化临床策略的结果（见表2）。

在OMEGA研究（NCT03827577）中，研究人员根据可靶向突变类型和PD-L1表达情况将患者分为4个亚组，其中携带EGFR、ALK或ROS1突变的患者被单独归为一组。此外，II期NORTHSTAR试验（NCT03410043）旨在评估初始奥希替尼治疗的疗效：对于确诊为IIIB-IV期EGFR突变型NSCLC的患者，在接受6-12周奥希替尼诱导治疗后，研究人员将评估是否需加用局部巩固放疗或手术切除。早期研究主要聚焦于局部治疗与全身治疗联合的疗效，而当前研究的范围正逐步扩大，开始关注更细致的治疗策略，例如局部治疗与全身治疗的序贯顺序、干预时机，以及生物标志物的筛选等。

癌基因驱动型寡进展性NSCLC的管理

相关文献多聚焦于同步性寡转移性疾病，但癌基因依赖性NSCLC中常见的寡进展性疾病需采用单独的治疗策略。寡进展性疾病指在积极全身治疗期间出现异时性寡转移，多见于接受靶向治疗的癌基因驱动型NSCLC患者。这一概念特指在持续全身治疗下，原发肿瘤及其他转移灶得到控制，但少数部位出现进展的转移性子集。一项针对接受奥希替尼治疗患者的真实世界数据分析显示，在EGFR突变型NSCLC中，72%的患者表现为寡进展模式，而非全身进展模式（占比28%）。

在Weickhardt等人的研究中，接受靶向治疗期间出现寡进展的EGFR/ALK阳性NSCLC患者，可从治疗中获得疾病控制获益。51例患者中，49%（25例）在持续使用克唑替尼或厄洛替尼的基础上接受了局部治疗。在局部治疗后出现进展的患者中，局部治疗后的PFS为6.2个月。Qiu等人对46例寡进展性患者开展回顾性研究，发现EGFR突变类型、局部治疗部位及进展至局部治疗的间隔时间是独立预后因素。研究显示，接受局部治疗患者的mOS为14个月，显著长于未接受局部治疗的对照组患者（7个月，P=0.0009）。与野生型患者相比，携带EGFR或ALK突变的NSCLC患者在基线时脑转移（BM）发生率更高，这提示需特别关注脑转移问题。一项瑞士回顾性队列研究显示，50例EGFR T790M阳性NSCLC患者接受奥希替尼治疗后，17%出现脑部进展，其中83%属于寡进展。另一项针对61例ALK/ROS1/RET重排肺腺癌的研究表明，对于接受ALK、ROS1或RET TKI治疗期间出现进展的患者，采用局部治疗（放疗、手术、经皮热消融）可显著延长TKI治疗的持续时间（超越进展阶段）。

对于EGFR突变型NSCLC的寡进展病例，可根据肿瘤负荷、患者状况及现有治疗方式的特点选择多种管理策略。对于存在可靶向突变的多转移性NSCLC，若通过组织或循环标志物检测到作为获得性耐药机制的可靶向共突变，那么在前序靶向治疗进展时，调整全身治疗方式的临床决策会更明确。但对于寡进展性NSCLC患者，决策需更个体化——过早停用靶向治疗可能会提前耗尽后续治疗选择，而针对寡进展灶的局部治疗（如SBRT）则是可行方案。

其中一种策略是，即便出现寡进展，仍继续使用现有全身治疗（如EGFR-TKI）。这一考量基于肿瘤反跳的可能性：约20%的患者在突然停用既往TKI后会出现肿瘤反跳。现行美国NCCN指南建议，对于接受奥希替尼或埃万妥单抗联合拉泽替尼治疗的EGFR突变型NSCLC患者，若仅出现局限性进展且无症状，应继续一线治疗并对进展灶进行确定性局部治疗。此外，还有不同策略将一线EGFR-TKI与化疗或其他靶向药物联合使用。在进展时获取组织样本，有助于EGFR突变型寡进展性NSCLC制定最优临床决策。Choudhury等人的研究表明，接受TKI治疗的患者在进展后通过组织基因组分析明确获得性耐药机制，其后续治疗的生存结局可得到改善。对于合适的患者，手术切除寡进展灶可能具有优势：不仅能提供充足组织样本用于精准病理检查，还可降低肿瘤负荷。

寡转移性NSCLC的基因变异与肿瘤间异质性

目前针对存在可靶向突变的寡转移性NSCLC的相关数据较为匮乏，但已有多项研究探讨了寡转移性NSCLC的基因变异。共突变的考量需结合其他疾病状态：可切除或局部晚期NSCLC的疾病负荷小于寡转移性，而多转移性NSCLC的疾病负荷更大。比较早期、寡转移性与多转移性NSCLC的基因变异，对理解疾病进展及治疗意义具有临床价值，但仍需基于深度病理样本的更多真实世界数据分析来进一步验证。不过，近期研究已为寡转移性疾病的共突变提供了部分见解。

Werner等人报告称，KRAS突变是原发肿瘤中最常见的基因变异，其突变类型按频率排序为G12C、G12V、G13C、G12A和Q61H。其他值得关注的基因变异包括EGFR突变、CDK4扩增、NRAS突变、EGFR扩增、ERBB2扩增、PIK3CA扩增及EML4-ALK融合。

Liao等人通过NGS比较了77例寡转移性NSCLC与21例多转移性NSCLC的基因变异。结果显示，寡转移组中ERBB2、ALK、MLL4、PIK3CB和TOP2A突变的发生率显著低于多转移组；此外，寡转移组中EGFR与KEAP1变异呈互斥关系，但该结果具有研究特异性，且受样本量较小的限制。研究还发现，寡转移患者中高频基因突变包括TP53（64%）、EGFR（56%），以及CDKN2A、KRAS等，这些突变与p53、RTK/RAS、PI3K-Akt、细胞周期调控等关键通路相关。

寡转移性NSCLC虽包含多个肿瘤部位，但原发肿瘤与转移灶的基因变异可能存在差异，这种肿瘤间异质性会成为寡转移性NSCLC有效治疗的障碍。然而，专门评估寡转移性NSCLC中原发肿瘤与转移灶样本间肿瘤异质性的研究较少。Werner等人通过分析46例患者的原发肿瘤与脑转移灶，回顾性研究了寡转移性NSCLC的基因变异：原发肿瘤中93.5%的变异在脑转移灶中保留，但约34.8%的脑转移灶出现额外致癌突变，尤其是仅在转移灶中发现的MYC扩增。

以转移灶存在额外基因变异为特征的肿瘤间异质性，是伴有同步或异时性脑转移的寡转移性NSCLC患者OS缩短的独立预测因素。Song等人对未接受过治疗的伴有寡转移性脑转移的肺癌患者进行研究，分析其原发肿瘤与转移灶的基因变异。原发肿瘤中最常见的突变为EGFR（44%）和TP53（40%），脑转移灶的突变谱与之相似，但存在细微差异（如EGFR与TP53共突变率略高）。参与RNA剪接调控的抑癌基因——RNA结合基序蛋白10（RBM10）在原发肿瘤中更常见。整体而言，原发肿瘤与其对应转移灶的基因突变仅存在细微差异。

未来需开展样本量充足、经分子分层分析的研究，以明确特定基因变异是否会影响寡转移性NSCLC对SBRT等局部治疗或联合治疗的反应。明确这类关联有助于优化个体化治疗策略，改善患者结局。

共突变对存在可靶向突变的寡转移性NSCLC管理的影响

对于存在可靶向突变的寡转移性NSCLC，临床医生需重点关注共突变相关信息，这对预后预测和治疗策略制定至关重要。具体治疗方案可能因寡转移类型（同步性或寡进展性）及患者既往接受的治疗不同而有所差异。

在一项聚焦寡持续性NSCLC手术切除的前瞻性研究中，大部分受试者存在EGFR突变。研究通过对肿瘤进行WES，在部分患者中检测到耐药克隆。重要的是，肿瘤组织中未检测到获得性耐药突变的患者，其预后显著优于存在此类突变的患者[HR=3.67，95%CI：0.92-14.7，P=0.006]。

另有一项回顾性分析，研究对象为接受SBRT联合TKI治疗的EGFR突变型NSCLC患者（并非所有入组患者均为寡转移性）。结果显示，在基线和疾病进展时通过液体活检NGS检测发现，64.3%（18/28）的患者存在T790M突变，28.6%（8/28）的患者存在TP53突变，3.6%的患者存在BRAF突变。这些结果表明，适合接受局部治疗的患者，其基因变异谱与接受TKI治疗的晚期EGFR突变型NSCLC患者高度相似。

早期研究往往未关注EGFR/ALK突变型寡转移性NSCLC中的共突变，但目前正在进行的研究纳入了更全面的基因分析（包括NGS），有望更清晰地揭示共突变对治疗结局的影响。

肺切除术在共突变检测中的作用

对于存在可靶向突变的同步性寡转移性NSCLC患者，全身靶向治疗的选择基于确诊时检测到的可靶向突变。而对于寡进展性NSCLC患者，若在寡进展时能获取再活检样本，其突变谱（尤其是与获得性耐药相关的信息）对指导后续治疗决策至关重要。在此背景下，一线TKI治疗开始后获取足量活检样本，可显著助力后续治疗方案的选择，肺切除术便是临床中可考虑的方案之一。

对于初始不可切除、后续转为可切除的NSCLC，在初始非手术治疗后进行肺切除术，已成为寡转移性NSCLC中日益受关注的治疗选择。Dunne等人观察到，22%的患者因寡进展性疾病接受手术，38%的患者为实现寡转移性疾病的局部控制接受手术；研究发现，IV期NSCLC患者中，接受挽救性肺切除术者的OS优于未接受手术者。在Joosten等人的研究中，28例患者因寡进展灶接受手术，结果表明，全身治疗后切除寡进展灶在NSCLC中具有可行性，且术后结局良好。对于适合手术的患者，肺病灶切除不仅能改善预后，还可通过获取足量样本实现共突变检测。例如，一项针对33例EGFR-TKI治疗后接受挽救性手术的EGFR突变型NSCLC患者的回顾性分析显示，33例患者中有11例在切除样本中检测到T790M突变。另一项针对29例EGFR-TKI治疗后接受挽救性手术病例的回顾性分析显示，大部分患者为M1b期和寡转移性M1c期疾病（可能属于寡持续性或寡残留病例），切除的肺样本中检测到多种共突变，包括T790M突变，以及APC、CTNNB1、PIK3CA和PTEN基因的突变。

然而，手术干预前需进行多学科讨论，确保仅对可手术且目标病灶可切除的患者实施手术，以避免不必要的手术相关不良结局。

共突变对存在可靶向突变的寡转移性NSCLC放射敏感性的影响

放疗主要通过造成DNA损伤来诱导肿瘤细胞死亡。然而，肿瘤细胞会通过激活检查点信号通路和DNA修复机制来应对这种损伤。尽管DNA损伤反应（DDR）通常会启动程序性细胞死亡，但共突变、肿瘤间异质性及周围微环境会帮助癌细胞逃避死亡，并产生放疗耐药性。例如，突变型EGFR可激活包括RAS/ERK、MAPK、JNK或mTOR在内的多种下游通路，进而促进肿瘤细胞增殖并抑制凋亡。这种获得性放疗耐药性是导致治疗失败和复发的关键因素。

在存在可靶向突变的寡转移性NSCLC治疗中，放疗发挥着核心作用，而预测患者对放疗的敏感性对于改善预后至关重要。特定基因变异会影响放射敏感性。例如，KRAS突变与放疗耐药相关，多项真实世界数据分析也支持这一关联。在一项小型SBRT病例系列研究中，KRAS突变与早期NSCLC患者的癌症特异性生存期相关。已知其他基因（如KEAP1、TP53）的突变也与NSCLC的放疗耐药相关。在一项针对接受SBRT治疗的I期肺腺癌患者的分析中，MET扩增与区域及远处疾病控制效果较差相关。尽管部分基因变异会降低肿瘤对放疗的反应，但仍需进一步研究明确：在寡转移性NSCLC中，是否可通过调整放疗方式或剂量来克服这种耐药性。

在癌基因依赖性寡转移性NSCLC中，放疗联合靶向治疗可能提高放射敏感性。多项临床前研究表明，将TKI、抗EGFR抗体及其他致癌分子抑制剂与放疗联合使用，有助于克服放疗耐药。在癌基因依赖性NSCLC中，靶向治疗与放疗联合可能产生更显著的协同效应。但临床医生在将高剂量放疗与靶向治疗联用时需谨慎，因为这可能会增加放射性肺炎的发生风险。对于存在严重基础肺部疾病等明确风险因素的患者，可考虑在放疗期间暂停全身治疗，以降低这种风险。

临床医生需考虑的一个重要问题是：是否应根据检测到的共突变来调整放疗方案。在一项针对580例、共1487个脑转移灶（BM）接受放疗患者的分析中，通过NGS检测到的基因变异显示：11个基因（ATM、MYCL、PALB2、FAS、PRDM1、PAX5、CDKN1B、EZH2、NBN、DIS3、MDM4）的突变与局部复发风险降低相关，2个基因（FBXW7、AURKA）的突变与局部复发风险升高相关。尽管存在EGFR/ALK变异的NSCLC患者仅占研究人群的一部分，但这些结果表明，基因变异对预测放疗失败具有临床意义。对于具有侵袭性基因组特征的患者，需开展研究验证：是否有必要对其脑转移灶采用更强化的局部治疗。

液体活检的作用

液体活检是一种微创诊断手段，目前已有研究探讨其在寡转移性NSCLC中的潜在作用——通过检测致癌突变和预测疾病进程，作为预后生物标志物。研究人员已通过单点检测和连续检测两种方式，对寡转移性NSCLC中ctDNA的检出情况及其负荷进行了分析。在寡转移性NSCLC患者中，无论突变状态如何，接受巩固性放疗后，ctDNA中存在驱动基因突变的患者，其PFS显著缩短[HR=2.62，95%CI：1.27-5.43，P=0.009]。在一项涉及1487例寡转移性NSCLC患者的多中心队列研究中，对1880份液体活检样本的分析显示，放疗前ctDNA的检出率为20%。放疗前ctDNA检测为阴性的患者，其PFS（P=0.004）和OS（P=0.030）均显著改善。放疗前ctDNA的最大变异等位基因频率（VAF）及ctDNA突变负荷，均与PFS和OS呈独立负相关。检出的游离DNA基因变异按频率排序依次为：EGFR、KRAS、ERBB2、MET、BRAF、ALK、ROS1、RET。尽管液体活检具有微创性，但其有助于筛选出可能从更强化局部治疗中获益的寡转移性NSCLC患者。随着检测灵敏度（尤其是微小残留病灶（MRD）检测灵敏度）的提升，液体活检作为生物标志物的预后和预测价值仍在不断发展。

局部治疗前后ctDNA状态的变化可作为预后指标。在Fu等人开展的一项前瞻性观察性研究中，研究人员对初始全身治疗后接受残留病灶手术切除的患者（主要为寡持续性疾病患者）进行了围手术期ctDNA水平监测。在68例研究对象中，64.7%的患者存在EGFR突变。术前ctDNA阴性是预后改善的显著预测因素（HR=3.42，P=0.001）。此外，术后1个月ctDNA仍维持阴性或由阳性转为阴性的患者，其生存期优于ctDNA持续阳性的患者：ctDNA维持阴性者的HR为3.22，ctDNA由阳转阴者的HR为4.57。

未来展望

未来的研究应聚焦于明确寡转移性NSCLC的最佳治疗策略，包括最优治疗序贯方案及患者选择标准。

尽管共突变检测的临床意义日益凸显，且检测技术也在快速发展，但这一点对于存在可靶向突变的寡转移性NSCLC而言尤为重要。随着正在进行的研究积累更多患者数据，治疗策略将不断优化。此外，需深入研究特定基因变异是否与寡转移性NSCLC的治疗结局存在特异性关联，以便将研究结果纳入治疗指南。再者，明确基因变异如何助力区分寡转移性与多转移性NSCLC，也具有重要临床意义。同时，基于生物标志物（包括ctDNA监测）制定治疗决策，有助于优化治疗方案选择，改善患者预后。

结 论

寡转移性疾病领域仍在不断发展，目前关于最佳治疗方案尚未达成共识。对于存在可靶向突变的寡转移性NSCLC，采用全身治疗联合局部治疗的积极管理模式，可改善临床结局。关注共突变对于推进个体化治疗至关重要，在条件允许的情况下获取充足的病理样本，或能帮助临床医生制定更优的治疗方案。

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